搭建好手脚架之后，1508年7月，米开朗基罗开始着手作画了，由于他对湿壁画的技法经验有限，还发生了一些意外。与他并肩作战的，还有一些从佛罗伦萨召来的画家，我们可以在《大洪水》（Diluvio Universale）、《诺亚醉酒》（Ebbrezza） 和 《诺亚献祭》（Sacrificio di Noè）某些片段中看到他们的笔迹。不过，不久之后，他的助手就被辞退了，只留下几个伙计负责调色等次要工作，米开朗基罗孤军奋战，马不停蹄，一直到1510年8月，完成了大概一半。
在拱顶天花板的弧度表面上，大师采用“针刺誊绘法”或雕刻法，把纸样上的图案复制到天花板上；而在窗户的玄月窗上，由于平面表面更容易操作，他就直接在墙上起草，速度惊人：每个玄月窗只要三天就能完成。
此后，工作中断了一年，因为教皇离开了罗马，前往与法国人作战。1511年8月15日，在圣母升天节之际，第一部分的天顶画揭幕。人们在另一边的拱顶下方重新搭建手脚架，1512年10月，所有工程竣工，总共历时四年。
你会发现，最早绘画的三幅 诺亚的故事（Storie di Noè），构图复杂，人物众多，而到了 《原罪·逐出伊甸园》（Peccato e cacciata dei Progenitori） 和 《创造夏娃》（Creazione di Eva） ，构图变得更加简洁有力：人体比例增大，动作简化，背景的重要性降低。
米开朗基罗会从地面仔细研究已完成的壁画，然后进一步加强画中令人颤抖的恢弘力量。请在大名鼎鼎的 《创造亚当》（creazione di Adamo）下停留几分钟，这是整个天顶中最激动人心的部分。这是一个永恒的瞬间，上帝悬浮在空中，以手指为他按照自己的形象创造的人注入生命。亚当躺在山坡上，慢慢抬起他强壮灵活的身体，他的手指犹犹豫豫，指向上帝坚定有力的手指，他们默默交流着眼神、意愿和力量。
小花絮：要知道，西斯廷礼拜堂对米开朗基罗来说，是一场令人精疲力尽的艰苦折磨，四年来在手脚架上的扭曲姿势，导致他百病缠身，例如关节炎，脊柱侧弯，滴在脸上的颜料，也让他的眼睛严重发炎。
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